SoulCalibur V starter 17 år efter begivenhederne i SOULCALIBUR IV med nye helte og tilbagevendende krigere, der støder sammen i en episk kamp mellem det Gode og det Onde. Fortællingen om Patroklos, der er søn af Sophitia Alexandra, udspiller sig, samtidig med at hans families skæbne flettes sammen med Sjælesværdene.